[專家專欄 – 藥物溶出研究] 藥物制劑中輔料及混合工藝的篩選 (格列齊特固體分散體)最先出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室自動化應(yīng)用一致性評價丨香港力揚(yáng)企業(yè)-溶出儀-藥物溶出度儀廠家。
]]>隨著藥物研發(fā)和生產(chǎn)的深入，藥物輔料和藥物劑型一樣，對藥品質(zhì)量和療效起著越來越重要的作用。采用新輔料不僅可以改變藥物制劑外觀形態(tài)，還可以提高溶出度和生物利用度，并用于速釋 / 緩釋產(chǎn)品的制備，其技術(shù)愈來愈受重視。對藥物制劑中輔料性質(zhì)的研究和檢測由此也變得越來越重要。
本次分享的文獻(xiàn)采用格列齊特固體分散體作為研究對象，對 MCC、HPMC、PEG8000 / 4000 等輔料及它們與 API 不同混合方式對 API 溶出的影響進(jìn)行了考察。
實(shí)驗(yàn)混合方式
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物理混合：直接將輔料和 API 簡單混勻
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共研磨：將輔料和 API 研磨混勻
實(shí)驗(yàn)測試輔料
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MCC
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HPMC
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PEG8000 / 4000
實(shí)驗(yàn)測試方法
采用流池法，把混合后的粉體分別填充到流池里，與 1mm 的玻璃珠進(jìn)行混勻后，考察這些輔料對于溶出的影響。
溶出度測試結(jié)果
– MCC
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對比 MCC 共研磨和物理混合方式的溶出結(jié)果，共研磨方式的釋放度低于物理混合方式。這是由于在共研磨的過程中，MCC 跟 API 進(jìn)行了致密的結(jié)合，形成了一種塑性結(jié)構(gòu)，對API釋放形成了阻礙；而在物理混合時 MCC 作為一種稀釋劑，它分散了 API ，同時 MCC 具有親水性，這有利于 API 的溶出。
– HPMC
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實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對于 HPMC 不同比例的共研磨狀態(tài)，API 溶出會隨著 HPMC 用量的增加而變慢。這是因?yàn)?HPMC 本身遇水會形成凝膠層，阻礙了 API 的溶出。
– PEG8000/4000
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實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對比 PEG8000 共研磨和物理混合方式的溶出結(jié)果，API 的溶出無顯著差異。對比 PEG8000 和 PEG4000 兩種不同輔料的溶出結(jié)果，使用 PEG4000 與 API 混合，溶出會增加。
實(shí)驗(yàn)總結(jié)
使用流池法可以對粉末混合的中間狀態(tài)進(jìn)行考察，這種考察有利于實(shí)驗(yàn)人員分析處方的關(guān)鍵影響因素，對處方的溶出進(jìn)行更深入的研究。
可以說流池法的靈活性，使得制劑開發(fā)過程中研發(fā)人員可以從原料 API、制劑中間體和最終制劑層層剖析，獲取最有利的信息，從而加快和輔助藥物研發(fā)的進(jìn)程。
參考資料：
Emara LH, Elsayed EW, El-Ashmawy AA, Abdou AR, Morsi NM. The Flow-Through Cell as an in Vitro Dissolution Discriminative Tool for Evaluation of Gliclazide Solid Dispersions. J App Pharm Sci, 2017; 7 (05): 070-077.
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]]>“在 ISYNTH 模塊上完成高通量篩選后，可以進(jìn)一步在工藝開發(fā)反應(yīng)釜 (PD-Reactor) 模塊進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)優(yōu)化和放大過程，改模塊中，每個反應(yīng)釜有獨(dú)立的控溫、控壓、攪拌等過程。”
—— 杜世振博士丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
【工藝反應(yīng)釜的反應(yīng)優(yōu)化和放大過程】
隨著高通量篩選的普及，實(shí)驗(yàn)室自動化技術(shù)在藥物研發(fā)中越來越重要。在之前的案例中介紹了用 ISYNTH 模塊完成高通量的篩選過程，ISYNTH 高通量篩選過程中，所有的反應(yīng)瓶都是在同一個反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)的。針對高通量篩選的某些感興趣的結(jié)果，通常有必要進(jìn)行針對性的反應(yīng)條件優(yōu)化過程，比如對 ISYNTH 的篩選結(jié)果進(jìn)行初步的 HPLC 檢測之后，能夠找到某些配方進(jìn)行后續(xù)的優(yōu)化和放大實(shí)驗(yàn)。這種優(yōu)化或放大實(shí)驗(yàn)需要在工藝開發(fā)反應(yīng)釜模塊進(jìn)行，每個反應(yīng)釜有獨(dú)立溫控以及攪拌速度等單獨(dú)條件的控制，反應(yīng)釜的規(guī)格可選擇 100mL、 250mL或者是1000mL。
下圖是一個反應(yīng)釜的構(gòu)造圖，它的基本配置中包含了有不同的加樣方式，如獨(dú)立控溫、控壓、攪拌，還可以根據(jù)需要配置其他控制探頭。
這里有一個視頻介紹，可以完整展示整個反應(yīng)斧的工作過程。
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視頻中可以看到反應(yīng)釜里有不同的加樣工具，上面是固體試劑加樣口，下面是液體或氣體的進(jìn)樣口，視頻中也展示了回流工作的過程。另外，這種反應(yīng)釜的特點(diǎn)是拆卸和組裝非常方便，在整個拆卸和組裝的過程中，無需用到任何螺絲的固定裝置，這也是它便捷性的體現(xiàn)。反應(yīng)釜可以耐 100bar的壓力，最高使用溫度為 250℃。
了解更多關(guān)于 Chemspeed 藥物研發(fā)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)分享，例如 IBM 采用人工智能驅(qū)動的自動化實(shí)驗(yàn)室開發(fā)工作、像多倫多大學(xué)利用合成系統(tǒng)加快物料開發(fā)的過程、像默克建立的以數(shù)據(jù)科學(xué)驅(qū)動為主，自主的化學(xué)反應(yīng)和優(yōu)化技術(shù)等等，可以關(guān)注力揚(yáng)企業(yè)官方微信賬號 (NIKYANG_HK)，加入專家微信社群，或?yàn)g覽力揚(yáng)官方視頻頻道，獲取更多精彩內(nèi)容。
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]]>“FLEX ISYNTH 平臺可以完成幾乎所有的有機(jī)化合反應(yīng)的高通量合成工作，如：碳?xì)浠罨?、酰胺化、脂化、氧化、加氫等等?！?/em>
—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
【高通量合成和篩選過程】
高通量合成和篩選過程中用到最主要的工具是 ISYNTH 平行反應(yīng)器，下圖展示了平行反應(yīng)器的拆解圖，從最下面往上依次是渦旋振搖架;加熱 / 冷卻板 (控溫范圍：- 20 ℃ 至 150 ℃);反應(yīng)瓶架 (2mL x 48、8mL x 48、24mL x 20、100mL x 12);反應(yīng)器蓋 (實(shí)驗(yàn)密封、回流、惰性氣氛置換等)。平行反應(yīng)器一般配合頂置式工具使用，比如固體加樣工具 (GDU-P) 或者液體加樣工具 (GDU-V) 或 4-通移移液工具 (4-NeedleHead) 來使用的。
與此同時，ISYNTH 平行反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程中惰性氣體的保護(hù)，前面提到的反應(yīng)器蓋就可以實(shí)現(xiàn)惰性氣氛的交換。對于工藝開發(fā)反應(yīng)釜，它也配有惰性氣體的進(jìn)出閥門，可以實(shí)現(xiàn)惰性氣氛的置換功能，或?qū)崿F(xiàn)在反應(yīng)過程中氮?dú)饣蛘呤菤鍤獾谋Ｗo(hù)工作。針對整個實(shí)驗(yàn)環(huán)境的氣氛要求更高的實(shí)驗(yàn)，Chemspeed 可以對整個反應(yīng)平臺進(jìn)行配氮?dú)獯祾?，或配置專業(yè)的手套箱，以實(shí)現(xiàn)整個平臺的惰性氣氛環(huán)境。
ISYNTH 平行反應(yīng)器的具體的操作流程如下：首先，多功能抓手把反應(yīng)器最上層的蓋子打開，這樣位于下層的反應(yīng)小瓶就處于開口的狀態(tài)，再使用不同的加樣工具進(jìn)行試劑或溶劑加樣，加到不同的反應(yīng)瓶里，最后關(guān)閉反應(yīng)器、對反應(yīng)瓶進(jìn)行控溫和混合過程，反應(yīng)過程中或結(jié)束之后，也可以通過4-通道移液工具實(shí)現(xiàn)在線檢測過程，如HPCL、GC、MS 等。
這樣一個 FLEX ISYNTH 平臺可以完成幾乎所有的有機(jī)化合反應(yīng)的高通量合成工作，比如說碳?xì)浠罨?、酰胺化、脂化、氧化、加氫等等。下面的視頻簡單介紹了 ISYNTH 工作的過程。
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“Chemspeed 設(shè)計的突破性化合物存儲技術(shù) – 玻璃膠囊化合物分裝系統(tǒng) (Smolefin) ，徹底顛覆了空氣敏感、劇毒化合物傳統(tǒng)存儲方式，將化合物定質(zhì)量 (或摩爾量) 儲備于玻璃膠囊中，并實(shí)現(xiàn)在不同的壓力下破碎玻璃膠囊，精準(zhǔn)控制化合物的釋放過程，輕松實(shí)現(xiàn)對空氣敏感、劇毒化合物的管理，幫助實(shí)驗(yàn)科研人員避免遭受毒性化合物的侵害，讓整個實(shí)驗(yàn)環(huán)境變得更安全、健康?！?/em>
—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
【化學(xué)試劑處廢方案】
化學(xué)試劑處廢方案主要針對做實(shí)驗(yàn)時遇到對空氣敏感性的化學(xué)物質(zhì)和劇毒化合物的管理工作。Chemspeed 針對這種難點(diǎn)，設(shè)計出一種玻璃膠囊的化合物分裝系統(tǒng) (Smolefin)。這種分裝系統(tǒng)可以把所需要的化學(xué)物按照特定的量，如按照反應(yīng)常規(guī)所需的量 (如 1g, 1mmol 等) 分配到特制的毛細(xì)玻璃管中，然后將玻璃管放置在氬氣條件下進(jìn)行分裝，之后再用激光燒結(jié)密封，把化學(xué)試劑安全地放在毛細(xì)玻璃管中進(jìn)行儲存。這種儲存化學(xué)物質(zhì)的玻璃管就像一個個盛放化學(xué)試劑的膠囊一樣，實(shí)現(xiàn)了特殊化學(xué)品化繁為簡的存儲過程。這種玻璃膠囊的特點(diǎn)是它可以在特定的壓力下完成玻璃管的破碎，通過改變壓力的大小來控制化學(xué)品的釋放過程。下面視頻介紹了整個樣品的封裝過程，可參考。
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首先會用到頂置式加樣工具 (GDU-P、GDU-V、GDU-SWILE)，把不同類型的化學(xué)試劑按照設(shè)定質(zhì)量分配到不同的毛細(xì)玻璃管中，然后在氮?dú)饣蛘呤菤鍤獗Ｗo(hù)下進(jìn)行激光封裝。封裝完之后可以看到一個玻璃膠囊，這種玻璃膠囊完全隔離了空氣中的水、氧氣對化合物的影響，這種方式也徹底杜絕了劇毒化學(xué)物對科研人員的人體造成潛在危害的可能。
使用時，可以很簡單地把這種玻璃膠囊放到實(shí)驗(yàn)室里的燒瓶中，通過攪拌等方式破碎膠囊釋放化合物，也可以配合 Chemspeed 不同的反應(yīng)器技術(shù)使用，比如高壓的篩選模塊、反應(yīng)釜模塊等。玻璃膠囊放進(jìn)去之后，通過控制壓力變化讓玻璃膠囊破碎，釋放化合物。下面視頻展示了這種玻璃膠是如何在壓力下進(jìn)行破碎并釋放化合物的。
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視頻中展示了在反應(yīng)瓶里放進(jìn)不同的玻璃膠囊，密封處理后，用四通道液體處理工具 (4 NeedleHead) 往反應(yīng)瓶里充氮?dú)膺M(jìn)行加壓。視頻中標(biāo)注的部分可以看到，四通道液體處理工具給體系加壓到 6 bar 時玻璃膠囊瞬間爆破，并釋放化學(xué)藥品。這種玻璃膠囊有不同壓力規(guī)格的設(shè)計，如6 bar、10 bar、20 bar、30 bar、60 bar 等，可以根據(jù)具體的實(shí)驗(yàn)應(yīng)用過程進(jìn)行自由選擇。
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]]>【流動相自動化配制方案】
“流動相的配置涉及大量的重復(fù)且單一的操作過程，而且需要符合 GMP或者是 FDA 第 21 條對質(zhì)量體系的認(rèn)證要求。Chemspeed 的自動化方案，借助四針頭工具進(jìn)行液體加樣，可完成不同液體組分的自動分配過程，還可以實(shí)現(xiàn) pH 值的實(shí)時測定和在線控制，快速高效的完成流動相的配制工作。”
—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
流動相配制及操作是實(shí)驗(yàn)室日常工作中面臨的一個非常繁瑣且重復(fù)性的工作，針對這種繁瑣的重復(fù)性勞動，Chemspeed 制定了一個自動化的解決方案。在這個解決方案里，用到的有固體加樣工具 (詳情可點(diǎn)擊鏈接了解更多），還有四通道液體處理工具，這個工具主要用于高效的對溶劑進(jìn)行按體積分配操作。
另外一個比較重要的特點(diǎn)是 Chemspeed 對這種四通道液體處理工具進(jìn)行了升級，升級之后它可以進(jìn)行對流動相在線 pH 值的控制和測定工作。除此之外，四通道液體處理工具還可以完成過濾和在線進(jìn)樣等實(shí)驗(yàn)過程，比如對 HPLC 的線進(jìn)樣過程。
上圖是典型的流動相自動化平臺案例，在平臺上可以完成了 12 x 1 L 的流動相配制工作。在手動進(jìn)行配置流動相過程中，會涉及到大量的重復(fù)且單一的操作步驟，這些重復(fù)性的工作又有非常高的質(zhì)量的要求，比如說酸堿度精準(zhǔn)控制的問題、對固體或者液體精確分配問題。最重要的一點(diǎn)是需要符合 GMP 或者是 FDA 第 21 條對質(zhì)量體系的認(rèn)證要求。只有完全遵照此標(biāo)準(zhǔn)保留的數(shù)據(jù)才可以作為通過檢驗(yàn)或者今后追溯的有效數(shù)據(jù)來源，其廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品才可以正常銷往國外市場。 針對這種需求，Chemspeed 開發(fā)了一個自動化的加樣程序，除了能夠滿足自動化的流程之外，它每一步操作過程都滿足 GMP 環(huán)境實(shí)驗(yàn)室的認(rèn)證過程，確保所有電子記錄有因可循、清晰易懂、同步記錄、原始、準(zhǔn)確并且保存完整。
在 Chemspeed 流動相配制平臺上,自動配制流動相的典型做法是：自動化抓手打開溶劑瓶，然后使用 GDU-Pfd (頂置式固體稱重加樣工具) 加入設(shè)定質(zhì)量的固體磷酸鹽，再使用四通道液體處理工具加入水，然后進(jìn)行 pH 的測定和在線控制，最后定容，并自動加蓋渦旋混合，可觀看以下視頻詳細(xì)了解：
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]]>口服藥物進(jìn)入體內(nèi)后進(jìn)行崩解、溶出和吸收是一個動態(tài)和連續(xù)的過程。在藥物研發(fā)的過程當(dāng)中，需要通過體外溶出實(shí)驗(yàn)?zāi)M這些體內(nèi)的生理過程，以反映藥物在體內(nèi)行為的變化。而緩釋制劑在口服后，需按要求緩慢地釋放藥物，進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）研究，才能保證藥物在體內(nèi)的溶出釋放可控，但因?yàn)榫忈屩苿┑奶匦裕M(jìn)行準(zhǔn)確的溶出度測定，先進(jìn)的儀器和方法就至關(guān)重要。
目前，常規(guī)的溶出度測定方法（例如：槳法和籃法等等）在藥物溶出研究方面尚有很多不足，而流池法具有特殊的流體動力學(xué)及其靈活性，多種制劑都能廣泛應(yīng)用，尤其在緩釋制劑的研發(fā)上顯示出了極大的優(yōu)勢，美國藥典收錄了流池法作為四法，而中國藥典2020版也已經(jīng)新增了流池法溶出度測試法，成為了籃法、槳法等方法以外的最新溶出度測試策略。
溶出度測定 –?緩釋制劑釋放機(jī)理研究 (雙氯芬酸鈉緩釋片)?
Dissolution Technology曾發(fā)表一篇文獻(xiàn)，研究了使用流池法進(jìn)行雙氯芬酸鈉緩釋片劑的溶出度篩選方法。文獻(xiàn)當(dāng)中使用了流池法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，比較了流速和不同尺寸的流池以及載樣方式對緩釋片劑釋放度的影響，找出了雙氯芬酸鈉緩釋片最佳的釋放條件后，建立了體外釋放度測試，平行考察了諾華兩個不同產(chǎn)地生產(chǎn)的參比制劑，以及埃及本地生產(chǎn)的仿制藥，得到的溶出曲線顯示了不同產(chǎn)品的釋放結(jié)果。
從流池法溶出度測試的結(jié)果可以看到，參比制劑和仿制藥有明顯的差異。最下面的兩條溶出曲線，是兩個參比制劑的體外釋放結(jié)果，一個是歐洲上市的，一個是埃及本地上市的。雖然它們有一定的區(qū)別，但是它們的釋放曲線，可以看作是一個零級釋放的曲線，證明它們是緩釋效果非常好的處方。但是，埃及本地生產(chǎn)的處方的釋放行為并沒有顯示出緩釋的釋放機(jī)理，跟參比有很大的差異，這個釋放行為的巨大差異，肯定也會帶來體內(nèi)吸收行為很大的改變。研究也證明了以流池法進(jìn)行溶出度測定，能很好的判別緩釋制劑之間的釋放度差異。
流池法克服了一些籃法、槳法等傳統(tǒng)溶出度測試法的局限性，例如介質(zhì)飽和、槳旋轉(zhuǎn)時造成的物理影響、容易堵塞等等問題，尤其是對于一些緩釋劑和難溶制劑，更靈活的溶出度測試法是必然的手段。同時，流池法溶出度測試的可重復(fù)性和可重現(xiàn)性已經(jīng)在多項文獻(xiàn)研究中等到證實(shí)，目前除了對于一些傳統(tǒng)制劑的應(yīng)用，很多新型制劑的研究文獻(xiàn)當(dāng)中也都應(yīng)用了流池法，尤其是SOTAX CE7smart流池法溶出度測定系統(tǒng)，為流池法的實(shí)際應(yīng)用提供了強(qiáng)大的支持，對于藥物研發(fā)必然有很大的優(yōu)勢。
參考資料：
Laila H. Emara et al. (2009). Investigation of the Effect of Different Flow-Through Cell Designs on the Release of Diclofenac Sodium SR Tablets. Dissolution Technology. May 2009.
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]]>前沿：化合物庫管理與藥物研發(fā)的關(guān)系
化合物庫是按照特殊的研究目的研制的大量化合物集合，應(yīng)用于高通量藥物篩選，可幫助找到新藥研發(fā)的先導(dǎo)化合物。隨著人工智能大數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)篩選模型的迅速發(fā)展，化合物篩選已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要途徑，因此化合物庫的建設(shè)已經(jīng)是我國發(fā)展創(chuàng)新藥物研究的工作重點(diǎn)。
【化合物庫管理】
“使用 Chemspeed SWILE 工具可以更精確、更快速的進(jìn)行亞毫克級別的化合物分配任務(wù)。它采用決策式分配過程，無死體積，無交叉污染，可實(shí)現(xiàn)一對一或一對多的加樣方式。即使是 100μg 這樣人手操作時束手無策的量也可以進(jìn)行準(zhǔn)確添加，無論是準(zhǔn)確度還是精確度都可以滿足嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)?！?/i>
—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
化合物庫中的化合物重新分配的過程，它通常面臨三大難點(diǎn)：第一，化合物的種類繁多；第二，毫克或者是毫克級別以下的化合物分配時的高誤差；第三， 96 / 384 孔板操作時位置上出錯。而 Chemspeed 的解決方案中，完美的解決了以上三個難點(diǎn)。
Chemspeed 的化合物庫管理要用到的一個非常關(guān)鍵的工具叫 SWILE (取樣分配工具)。它適合于毫克級別的化合物或是毫克以下的幾百微克化合物的精確且快速的分配過程，SWILE 通過頂置式天平抓取的毛細(xì)管活塞來進(jìn)行物料分配。根據(jù)不同的加料需求、不同量的范圍，Chemspeed 有不同規(guī)格的毛細(xì)管可供選擇。
SWILE 一個非常關(guān)鍵的特點(diǎn)是其取樣決策分配過程。具體指在原料瓶中取樣結(jié)束之后，天平會對取樣的量首先做一個判定，例如設(shè)定目標(biāo)分配的量為 5 毫克，取樣完成后天平隨后進(jìn)行判定，如果取樣的量大于或等于 5 毫克，天平才會執(zhí)行下一個分配任務(wù)，如果沒有達(dá)到 5 毫克，天平會再次進(jìn)行提取直到 5 毫克。這個特點(diǎn)可以最大限度地保證在加樣過程的效率和準(zhǔn)確性。
SWILE 對不同性質(zhì)、不同類型的化合物進(jìn)行了分配測試，測試樣品包括了密度小且非常松散的氣相的硅膠、實(shí)驗(yàn)室常用到的金屬配合物、或者是香草醛為代表的以純的有機(jī)物。從結(jié)果中可以看到， 1 毫克級別以下的準(zhǔn)確度達(dá)到了 10% 左右。隨著分配質(zhì)量的逐漸增大，準(zhǔn)確度會有一個非常大的提升，到 5 毫克的時候，準(zhǔn)確度可達(dá)到 2% 以內(nèi)。過往經(jīng)驗(yàn)證明，人手準(zhǔn)確分配一毫克以下的物料，幾乎是不可能的，如果在分配過程中稍微地不小心，帶來誤差幾乎都是 100% 以上的，所以說一毫克級別的加料對人手操作來說是極大的挑戰(zhàn)。對于這種人手操作束手無策的微量物質(zhì)加樣過程，SWILE 可以進(jìn)行自動化的準(zhǔn)確添加，無論是準(zhǔn)確度還是精確度都可以滿足嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)。
視頻案例中是SWILE 在 384 孔板上進(jìn)行一個矩陣式的加樣過程，384 孔板相較于常用的 96 孔板，其孔數(shù)更多，間隔更小，在視覺上極易造成混亂，尤其是在大批量按照 384 個孔的順序進(jìn)行加樣操作的過程中，很容易因?yàn)闊o法準(zhǔn)確識別每個孔的位置，而造成錯加或漏加。借助自動化技術(shù)可以輕松解決這一難題，我們可將實(shí)驗(yàn)設(shè)計軟件如 JMP、或編輯好的 excel 文件直接導(dǎo)入控制軟件，無需手動逐一輸入加樣參數(shù)。儀器操作過程中自動記錄所有數(shù)據(jù)，并可再以 excel 文件格式導(dǎo)出，方便查找和溯源，不會再因數(shù)據(jù)混亂而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。?
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]]>前沿：固體粉末的分配在藥物研發(fā)過程中的重要性
在醫(yī)藥開發(fā)中，實(shí)驗(yàn)室自動化技術(shù)扮演著越來越重要的作用，特別是隨著高通量篩選的普遍運(yùn)用，自動化技術(shù)已成為全球知名藥企的必備武器之一。在實(shí)際研發(fā)過程中，幾乎所有反應(yīng)都會涉及固體試劑，而高通量篩選過程更是對固體試劑的分配提出了高數(shù)量、高重復(fù)性、高準(zhǔn)確性的要求。自動化的固體分配技術(shù)不僅可以將技術(shù)人員從重復(fù)性操作中解放出來，更重要的是從根本上避免了人為誤差的發(fā)生，最大程度上提高了重復(fù)性，完美解決現(xiàn)有的瓶頸問題，最終為新藥開發(fā)節(jié)約了寶貴的時間和人力成本，讓藥物研發(fā)速度和質(zhì)量邁上更高的臺階。?
【固體全自動分配方案】
“使用 Chemspeed GDU-P / GDU-P (fd) 可以輕松地完成毫克級別的固體粉末稱重分配任務(wù)，適用于高重復(fù)性和高通量的固體分配任務(wù)，可達(dá)到人手操作所不能及的高效，且誤差基本上都控制在 5% 以內(nèi)?！?/i>
—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
在固體全自動分配方案中我們所用到的重點(diǎn)工具是適用于固體/粉末的頂置式 稱重加樣工具， GDU-P 或者是 GDU-P (fd) 。兩者在粉末分配量稍有區(qū)別，GDU-P (fd)適用于單次分配 30 克以下固體樣品的精細(xì)分配過程，天平分辨率可以達(dá)到 0.1 毫克; GDU-P 適用于固體 / 粉末的普通分配，它可以單次分配 0 – 100 克的固體樣品，天平分辨率為 1 毫克。在分配過程中，固體 / 粉末樣品會提前儲存到GDU-P / GDU-P (fd) 物料罐里，分配任務(wù)執(zhí)行時，機(jī)械手會帶著天平把物料罐抓取到容器上方進(jìn)行分配。
如下圖展示了 GDU-P 內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，里邊有螺旋推出桿，可以保證樣品順利地從樣品罐中分配出來。
在分配過程中，控制軟件會根據(jù)分配量的大小和精度來控制物料罐出口物的開關(guān)大小和速度。圖中右側(cè)是對不同類型的固體物質(zhì)做的分配性測試，分別按 1 毫克、10 毫克、20 毫克、100 毫克來進(jìn)行分配，每次分配 10 次，可以看到，無論是對氣溶膠還是金屬有機(jī)物或是純的有機(jī)物，分配的結(jié)果的誤差都控制在 5% 以內(nèi)。?
另一個難點(diǎn)是在固體分配過程中，需要重復(fù)精準(zhǔn)結(jié)果的質(zhì)量要求十分高。采用 GDU-P 或者是 GDU-P (fd) 可以很輕松地完成這種重復(fù)性的工作，且可以很高效和精密地來完成不同量級的分配任務(wù)。具體做法是使用 Chemspeed 的控制軟件 (AutoSuite) 導(dǎo)入設(shè)計好的程序，接著機(jī)械手會自動地把原料瓶和目標(biāo)分配瓶的瓶頭打開，然后通過 GDU-P (fd) 或者 GDU-P 按照設(shè)定的量進(jìn)行分配固體，或者是用 SWILE 工具分配這種亞毫克級別的固體粉末。在分配的過程中，如果有必要的話，可以同步進(jìn)行混合、加熱、冷卻等過程，分配完成后，機(jī)械手將關(guān)閉試劑瓶或物料瓶。以此類推重復(fù)操作完成這種大量的、多批次的化合物分配過程。
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]]>—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
去年 10 月第十九屆中央委員會第五次全體會議通過了 《第十四個五年規(guī)劃和二〇三五年遠(yuǎn)景目標(biāo)的建議》，11 月 3 日，國家正式發(fā)布 “十四五” 規(guī)劃，作為今后五年乃至更長時間中國經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展的行動指南?！督ㄗh》中強(qiáng)調(diào) “堅持創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展，全面塑造發(fā)展新優(yōu)勢”，當(dāng)中整合了資源創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新和人才創(chuàng)新等等的創(chuàng)新戰(zhàn)略，繼 “十三五” 規(guī)劃之后，“十四五” 必然更進(jìn)一步推動及鞏固創(chuàng)新的力量，醫(yī)藥行業(yè)定然也能乘風(fēng)波浪，同步蛻變。《建議》 中也提及一些傳統(tǒng)的行業(yè)需要進(jìn)一步走向高端化和智能化，在 “十四五” 的規(guī)劃下，未來制藥工業(yè)領(lǐng)域又會有哪些新趨勢？以下提出幾點(diǎn)與大家分享。
1.?探索智能研發(fā)，自動化系統(tǒng)需求持續(xù)增加
伴隨著醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展迅速、藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范日趨嚴(yán)格，我國醫(yī)藥行業(yè)一直都在逐步提升，尤其是在疫情下，更多藥企開始思考如何加快研發(fā)新藥，積極探索 AI 新藥研發(fā)，例如: IBM 的 RoboRXN 云端制藥實(shí)驗(yàn)室、騰訊的云深智藥人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺，諾華、阿斯利康和輝瑞等等多家藥企也在積極探索 AI 在新藥研發(fā)的應(yīng)用，可見 AI 藥物研發(fā)已經(jīng)成為必然的趨勢，而自動化系統(tǒng)及設(shè)備是構(gòu)建智能研發(fā)平臺中不可或缺的重要部分，像 IBM 的 RoboRXN 云端制藥實(shí)驗(yàn)室就利用了 Chemspeed 的全自動研發(fā)平臺，自動處理化合物合成，以加快推斷藥物的物質(zhì)成分構(gòu)成。自動化系統(tǒng)在精確性、可靠性和效率方面都有明顯的優(yōu)勢，能幫助藥企提高研發(fā)效能，因此未來對自動化系統(tǒng)及設(shè)備的需求相信也會有上升的趨勢。
2.?信息集成，追求數(shù)據(jù)完整性
智能化建基于對數(shù)據(jù)的分析，并利用數(shù)據(jù)進(jìn)行決策。一些藥企以紙質(zhì)流程的方式管理數(shù)據(jù)，不僅耗時長，而且容易出錯。過去一年在疫情下，更多人員需要遠(yuǎn)程工作，也突顯了數(shù)字化相比紙質(zhì)流程更能有效進(jìn)行遠(yuǎn)程傳遞、紀(jì)錄及翻查。從 “十三五” 規(guī)劃以來，我國就強(qiáng)調(diào)走向數(shù)字化，不少企業(yè)都奠定了數(shù)字化的基礎(chǔ)，然而部分醫(yī)藥企業(yè)，由于缺乏有效的自動化和信息化管理系統(tǒng)，以致一些關(guān)鍵的工藝參數(shù)、藥物信息等有所缺失，而未能完成監(jiān)控及通過相關(guān)法規(guī)部門的審批，日后也難以溯源，尋找問題根源。但是如何進(jìn)行完整及順暢的數(shù)字化，正是目前制藥行業(yè)面對的一大難題。在制藥研發(fā)和生產(chǎn)的過程當(dāng)中，多種設(shè)備及儀器之間獨(dú)立運(yùn)作，形成了信息斷層，儀器之間未能相互溝通，數(shù)據(jù)未能充分利用。要解決這個難題，就需要自動化的系統(tǒng)集成現(xiàn)有設(shè)備的數(shù)據(jù)，自動進(jìn)行加載及處理，研究人員及管理者才能掌握更完整的數(shù)據(jù)，加以監(jiān)控，并作出最妥善的安排及決策，減少每個階段的錯誤。如此一來，數(shù)字化才可以真正使藥物的研發(fā)和生產(chǎn)過程更完善。
3.?模塊化研發(fā)及生產(chǎn)，配合精準(zhǔn)醫(yī)療
縱觀全球，精準(zhǔn)醫(yī)療以至精準(zhǔn)用藥近年來一直保持增長勢頭，個性化藥物可以針對患者的身體狀況或基因差異，使用藥更精準(zhǔn)同時降低病人所面對的風(fēng)險及副作用。然而，個性化藥物不同于批量制造的產(chǎn)品，唯有通過模塊化的方式，才可在同一個工作站上研發(fā)或制造多種產(chǎn)品，而無需進(jìn)行大量的儀器轉(zhuǎn)換，大大降低成本。而且，由多個不同功能的模塊組成的工作站，可以按需要延伸，實(shí)現(xiàn)即插即用的靈活性。隨著精準(zhǔn)藥物的市場日漸發(fā)展，相信模塊化的設(shè)備將會是未來制藥的新趨勢。
當(dāng)下，在藥物研發(fā)中運(yùn)用數(shù)字化、自動化逐漸成為趨勢。加上在 “十四五” 的推動下，相信我國的藥物研發(fā)效能會再進(jìn)一步提升，企業(yè)必須把握機(jī)會，建立高端的自動化研發(fā)系統(tǒng)及分析設(shè)備，結(jié)合更多前沿的技術(shù)，才能緊貼市場的發(fā)展趨勢。
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參考資料：
1. 王振，馮變玲. 制藥行業(yè)智能化發(fā)展現(xiàn)狀趨勢及建議. Hearald of Medicine Vol. 36 No. 9. Sep 2017.
2. Pharmaceutical automation trends for 2021.?https://www.manufacturingchemist.com/news/article_page/Pharmaceutical_automation_trends_for_2021/173208
3. How paperless manufacturing can support a virtual workforce environment. https://www.manufacturingchemist.com/news/article_page/Promoting_virtual_form_flow_in_the_pharmaceutical_industry/170499
4. 案例介紹視頻: IBM 與 Chemspeed 采用人工智能驅(qū)動的自主化實(shí)驗(yàn)室. https://v.youku.com/v_show/id_XNDk1OTU4MzcyMA==.html
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]]>—— 杜世振丨力揚(yáng)自動化合成及優(yōu)化專家
對于從事生物學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的科研工作者來說，自動化工作臺在實(shí)驗(yàn)室中必不可少，也正因此，科研人員才得以解放雙手并將更多的時間和精力投入到更具價值的學(xué)術(shù)研究當(dāng)中。 近年來，實(shí)驗(yàn)室自動化布局已是常態(tài)，越來越多的企業(yè)在升級自動化的同時也集成了許多智能化元素，如借助人工智能、大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、5G 等新興技術(shù)締造新一代未來實(shí)驗(yàn)室。如果說工業(yè) 4.0 的時代已經(jīng)到來，那么 “實(shí)驗(yàn)室 4.0” 更是緊追其后，為生化科研機(jī)構(gòu)、生物醫(yī)藥企業(yè)、大學(xué)科研所等提供更智能化、數(shù)字化、模塊化的服務(wù)。
自 2016 年加入力揚(yáng)企業(yè)以來，我參與了材料化學(xué)領(lǐng)域的自動化實(shí)驗(yàn)室解決方案和技術(shù)支持工作，負(fù)責(zé)歐洲知名的實(shí)驗(yàn)室自動化儀器設(shè)備提供商 Chemspeed 的高通量 / 自動化研發(fā)設(shè)備在中國北方的市場開發(fā)、客戶應(yīng)用、技術(shù)支持工作。
下面我將以 Chemspeed 為例，為大家詳細(xì)介紹實(shí)驗(yàn)室自動化平臺的價值體現(xiàn)。
【關(guān)于?Chemspeed】
Chemspeed 是一家瑞士公司，在化學(xué)自動化研發(fā)領(lǐng)域有著超過 20 年的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，總部位于巴塞爾，這里是歐洲傳統(tǒng)的化學(xué)工業(yè)和精密加工制造行業(yè)的發(fā)達(dá)地區(qū)。一方面，這里眾多的化學(xué)企業(yè)，如羅氏、諾華、巴斯夫、克萊恩化學(xué)等給 Chemspeed 相應(yīng)的化學(xué)應(yīng)用帶來了很多先進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)；另一方面，它先進(jìn)的精密加工制造行業(yè)給 Chemspeed 發(fā)展化學(xué)自動化帶來了硬件上的巨大優(yōu)勢。
目前 Chemspeed 在全球范圍內(nèi)有著 500 多套不同類型的化學(xué)研發(fā)自動化設(shè)備，超過 70% 的員工都具有化學(xué)或者是工程學(xué)科的專業(yè)背景。對 Chemspeed 來說，它在化學(xué)自動化研發(fā)領(lǐng)域有著一系列配套的解決方案，比如從樣品的制備到樣品合成、工藝研究、配方的開發(fā)和探索以及后續(xù)的應(yīng)用測試等等，Chemspeed都有相應(yīng)配套的高通量解決方案。下圖展示的螺旋形上升的過程代表了 Chemspeed 獨(dú)特的研發(fā)哲學(xué)，這種螺旋形上升的研發(fā)哲學(xué)不同于我們?nèi)粘Ｋ吹降拈]環(huán)式研發(fā)模式，它是一個發(fā)展的、進(jìn)化的、不斷趨于完善的一個過程。?Chemspeed?的愿景是為科學(xué)家從新想法的出現(xiàn)，到創(chuàng)造價值的每一步提供創(chuàng)新科技支持，最終的目的是加速客戶從構(gòu)思探索到價值創(chuàng)造的整個過程。
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【Chemspeed?的核心技術(shù)】-?頂置式分配稱重單元
Chemspeed?的關(guān)鍵核心技術(shù)之一，是頂置式分配稱重單元。提到加樣，我們腦海中首先想到的是把樣品放在天平上進(jìn)行分配、稱量，而 Chemspeed 采取頂置式的稱重分配過程，徹底地改變了傳統(tǒng)的加樣方式: 在操作過程中反應(yīng)容器是固定不動的，而動起來的是天平。具體運(yùn)行過程是: 機(jī)械手把天平抓起來，然后帶著樣品移動到反應(yīng)容器上方，按照設(shè)定的質(zhì)量把樣品精確的分配到反應(yīng)容器中，這樣的做法一方面顯著提高了加樣的效率，另一方面加樣過程不影響化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行，比如加熱、混合、回流等等，這種加樣方式是傳統(tǒng)方式所不能達(dá)到的。
可以說頂置式稱重分配技術(shù)代表了 Chemspeed 最有創(chuàng)新性和顛覆性的自動化理念，徹底改變了傳統(tǒng)的加樣方式。它可以完成化學(xué)研發(fā)過程中所有物料的加樣過程，比如對不同量級固體物料，從幾克甚至上百克，下到毫克甚至是微克級別，Chemspeed 都有成熟和高效的自動加樣方案。對于液體，無論是高粘度液體還是普通的常規(guī)化學(xué)試劑，Chempseed 都可以實(shí)現(xiàn)自動化的按體積或按重量的加樣過程。
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【Chemspeed?的核心技術(shù)】-?反應(yīng)器技術(shù)
另外一個非常關(guān)鍵的技術(shù)是?Chemspeed?的反應(yīng)器技術(shù)，反應(yīng)器技術(shù)是 Chemspeed?長期和不同的大型化學(xué)化工企業(yè)共同合作開發(fā)的反應(yīng)器解決方案，包括常壓合成模塊、高壓合成模塊、小體積合成模塊、工藝開發(fā)反應(yīng)器、配方開發(fā)反應(yīng)器等等，這些反應(yīng)器技術(shù)都是與巴塞爾地區(qū)的世界著名化學(xué)化工企業(yè)，像諾華、巴斯夫、歐萊雅等共同開發(fā)而來，最終成為了 Chemspeed 的專利產(chǎn)品，并逐步推向世界，服務(wù)于全世界的客戶。
【劃重點(diǎn)】
Chemspeed?的自動化平臺的構(gòu)建過程主要包含兩個步驟，1) 根據(jù)需求選擇不同的試劑加樣工具；2) 搭配不同的反應(yīng)器技術(shù)，并結(jié)合 Chemspeed 專有的控制軟件 (AutoSuite)，即完成模塊化的平臺構(gòu)建過程。根據(jù)需求，平臺上的工具或反應(yīng)器可以隨時替換或升級，以應(yīng)對不同的新實(shí)驗(yàn)流程。
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