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[流通池法溶出度測試] 最小化仿制藥生物不等效的風險

2016 年,國家食品藥品監(jiān)督管理總局 CFDA 有關(guān)公告明確了仿制藥一致性評價的對象和時限。大部分化學藥品仿制藥口服固體制劑,原則上應(yīng)在 2018 年底前完成一致性評價。

因此,絕大多數(shù)需要通過體內(nèi)生物等效性試驗 (BE) 來證實自研產(chǎn)品與原研產(chǎn)品在臨床使用上的可替代性,即療效和安全性一致。這意味著臨床試驗機構(gòu)的需求量極大。

生物等效性實驗 (BE):是通過對比仿制制劑和對照制劑 (原研藥) 在人體內(nèi)吸收的程度和速度的異同,來判定仿制制劑與原研制劑的藥效學異同,體內(nèi)一致可以說是仿制藥臨床前研究階段的終極目標

但由于生物等效性實驗 (BE) 試驗的復雜性決定了試驗的進行時間周期長、費用高,因此在研發(fā)實際的操作過程中,對每一批次的樣品都進行生物等效性實驗 (BE) 測試顯然是不現(xiàn)實的,特別在處方和工藝摸索階段中更為明顯。

而體外的溶出度試驗,可以有效地反映體內(nèi)的溶出情況,因而是藥品在處方和工藝篩選階段,以及上市產(chǎn)品質(zhì)量控制階段的一個有效方式。

而溶出度測試作為仿制藥開發(fā)中的重要手段,無疑是制藥企業(yè)提升工作效率的關(guān)鍵。一個良好的溶出度測試方法,可以有效地預測體內(nèi)的溶出行為,從而增加生物等效性實驗 (BE)的成功率。

流通池法溶出度測試 (美國藥典第四法):是利用溶出介質(zhì)的流動來溶解藥品的,更接近于人體內(nèi)的循環(huán)方式,更為真實地反映了藥物在體內(nèi)的溶出行為,大大增加了體外方法預測體內(nèi)行為的可靠性。

案例分析:

某公司的 A 片劑 (屬生物藥劑系統(tǒng)分類學 [BCS 1]的產(chǎn)品) 在 20 多年前上市銷售, 專利到期后,其它公司進行了仿制 (B 片劑)。通過幾次運用原有官方公布的體外溶出度方法進行測試后發(fā)現(xiàn) B 與 A 體內(nèi)生物不等效,排查后發(fā)現(xiàn)有可能是溶出試驗方法選擇不恰當,導致沒有及時發(fā)現(xiàn) B 與 A 的體外溶出差異。

研究人員采用流通池法代替原有的槳法,在保持其他實驗條件不變的情況下進行溶出度測試,發(fā)現(xiàn) B 與 A 在體外也存在差異,而且這種差異的趨勢與體內(nèi)的情況一致。最后重新利用流通池法來篩選處方,獲得與原研 A 產(chǎn)品相似的 C 產(chǎn)品之后,第二次去做生物等效性實驗,仿制的 C 產(chǎn)品與原研 A 產(chǎn)品體內(nèi)行為一致,成功仿制了 A 產(chǎn)品。

溶出度方法開發(fā)出來了,與原研藥對比一致,生物等效性實驗的結(jié)果卻顯示兩者相差甚遠,不得不回頭重新尋找原因,重新開發(fā)溶出度方法進行評估,時間和金錢都消耗了。流通池法作為一種相對「溫和」的溶出度測試方法,更能有效將處方和工藝中的細節(jié)差異放大,特別適合仿制藥的研發(fā)過程。

流通池法在預測體內(nèi)行為的方法占有極大的優(yōu)勢。流通池法溶出度測試在仿制藥的開發(fā)中具有非常重要的意義和作用,可以最小化藥物在體內(nèi)生物不等效的風險。

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