藥物研發(fā) - 平行結(jié)晶儀
晶型研究是藥物研發(fā)中非常重要的一環(huán)，同一藥物成分的不同晶型擁有不同的物理性質(zhì) (如溶解度、吸水性、熔點)，導致其生物利用度和產(chǎn)品穩(wěn)定性等有著明顯的區(qū)別。全球各大藥物公司為了保持競爭力，都選擇在藥物研發(fā)初期進行詳細的晶型篩選和考察，以避免后期測試中出現(xiàn)各種問題和延誤，同時也能加速晶型專利申請和產(chǎn)品上市時間。
目前，晶型篩選和結(jié)晶工藝優(yōu)化的主要瓶頸來自于繁多的實驗參數(shù)和樣品量稀少的限制。為解決這些難題，Technobis 提供三個不同的解決方案來進行晶型篩選、溶解度曲線和 MSZW 測定、以及結(jié)晶工藝開發(fā)，客戶可根據(jù)研究的階段和特點、樣品量、實際通量要求等來選擇合適的平行結(jié)晶儀，有效地提高整個晶型研究過程的效率。?
晶型篩選作為結(jié)晶研究的第一步，一般包括鹽篩選、水合物篩選、溶劑化物篩選和共晶篩選等，需要對溶劑體系、反離子、共形成物等篩選，并且需要嘗試冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶、溶劑轉(zhuǎn)晶等多種結(jié)晶方式以達到全面篩選的目的并增加發(fā)現(xiàn)新晶型的機率。這過程需要龐大的篩選體系及繁重的實驗操作，客戶可參考(表1)來選擇合適的平行結(jié)晶儀。
表1. Technobis 平行結(jié)晶儀產(chǎn)品功能表
| ? | CrystalBreeder | Crystal16 | Crystalline |
|---|---|---|---|
| 操作容量(mL) | 0.05 – 0.2 | 0.25 – 1.5 | 1 – 5 |
| 反應(yīng)通道數(shù)量 | 32 | 16 | 8 |
| 獨立控溫區(qū) | 8 | 4 | 8 |
| 溫度范圍(℃) | -15 至 150 | -15 至 150 | -25 至 180 |
| 結(jié)晶方法 | |||
|---|---|---|---|
| 冷卻 | √ | √ | √ |
| 蒸發(fā) | √ | – | √ |
| 氣散 | √ | – | √ |
| 反溶劑 | – | – | √ |
| (后加晶種) | – | – | √ |
下面利用 CrystalBreeder 作為晶型篩選的例子，請移動鼠標至工作流程，可查看相應(yīng)操作。
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圖1. CrystalBreeder 結(jié)晶模式
圖 2. 溶解度曲線和 MSZW 寬度
表2. Technobis 平行結(jié)晶儀產(chǎn)品功能表
| CrystalBreeder | Crystal16 | Crystalline | |
|---|---|---|---|
| 操作容量(mL) | 0.05 – 0.2 | 0.25 – 1.5 | 1 – 5 |
| 結(jié)晶方法 | 冷卻、蒸發(fā)、氣散 | 冷卻 | 冷卻、蒸發(fā)、反溶劑、氣散 |
| 溶解度曲線 | 8 條 | 4 條 | 2 條 |
| MSZW 數(shù)據(jù) | 8 組 | 4 組 | 2 組 |
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Technobis Crystal16 的實驗設(shè)計非常靈活，如在圖 3 的例子中，用戶可把 4 種溶劑各配制 4 個不同的濃度 (指溶質(zhì)溶劑比) 過飽和液進行測試，再設(shè)定升溫和降溫程序，系統(tǒng)便能準確地確定濁點 (晶體開始析出的點) 和澄清點 (懸浮昌體完全溶解的點)，并兼有自動繪圖和導出數(shù)據(jù)功能， 讓用戶快速得到4條溶解度曲線并同時獲得 4 組 MSZW 數(shù)據(jù)。
圖3. 溶解度曲線測定實驗設(shè)計例子
對于有優(yōu)勢的晶型或已選定的晶型，研究人員需要開發(fā)出最佳的結(jié)晶工藝，以保證產(chǎn)品的晶型高純度、粒徑分布均一和高產(chǎn)量。晶型純度和粒徑分布直接影響后期制劑工藝及最終產(chǎn)品的含量均勻度、溶解度和溶出速率，而最終會影響藥品的生物利用度。Technobis 平行結(jié)晶儀可通過不同的在線檢測以確保高效率和全面地進行結(jié)晶工藝開發(fā)及優(yōu)化。
表3. Technobis 平行結(jié)晶儀產(chǎn)品功能表
| ? | CrystalBreeder | Crystal16 | Crystalline |
|---|---|---|---|
| 操作容量(mL) | 0.05 – 0.2 | 0.25 – 1.5 | 1 – 5 |
| 結(jié)晶方法 | 冷卻、蒸發(fā)、氣散 | 冷卻 | 冷卻、蒸發(fā)、反溶劑、氣散 |
| 在線檢測 | |||
|---|---|---|---|
| 濁度 | √ | √ | √ |
| 拉曼 | – | – | √* |
| 視像 | – | – | √* |
* 可選配置
下面利用 Crystalline 作為結(jié)晶工藝開發(fā)的例子，請移動鼠標至工作流程，查看相應(yīng)操作部份。
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圖 4. 監(jiān)測晶習變化
圖 5. 粒徑分布圖
圖 6. 拉曼監(jiān)測晶型轉(zhuǎn)變
結(jié)論
Technobis 的三款平行結(jié)晶儀，設(shè)計緊湊，能利用少量的樣品進行晶型篩選和工藝優(yōu)化，快速準確把數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成有價值的信息，大大提高結(jié)晶研發(fā)效率，是高通量藥物結(jié)晶研究的最佳選擇。
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