拆解 Procos 加速 API 工藝開發(fā)的秘笈
原料藥在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中各個環(huán)節(jié)中都十分關(guān)鍵，尤其在項目進入臨床階段后，對原料藥的需求更大。原料藥的生產(chǎn)過程十分復(fù)雜，而且容易受環(huán)境參數(shù)如: 溫度、濕度、壓力等等的影響，有些原材料更有一定危險性，因此在進行原料藥的擴大工藝時，除了要考慮其質(zhì)量、經(jīng)濟效益外，更要考慮其安全性。通過反應(yīng)篩選進行原料藥的工藝開發(fā)，可以尋找最佳的反應(yīng)條件、最佳的催化體系，實現(xiàn)反應(yīng)選擇性的優(yōu)化，并獲得盡可能低的雜質(zhì)含量目標(biāo)產(chǎn)物。
原料藥
工藝開發(fā)
為了應(yīng)對以上的挑戰(zhàn)，Procos S.p.A 公司去年年初就正式宣布應(yīng)用 Chemspeed 自動研發(fā)系統(tǒng)，作為研發(fā)團隊使用的工具，以優(yōu)化支持 NDA (New Drug Application – 新藥申請) 項目的工作速度。
Procos S.p.A 公司是一家合同開發(fā)機構(gòu) (CDMO)，從事活性藥物成分 (API)、高級中間體和相關(guān)服務(wù)的開發(fā)、放大和生產(chǎn)。
Procos S.p.A? 公司透露
“借助 Chemspeed 這項先進的技術(shù)，將進一步提高 API 開發(fā)和提交給相關(guān)監(jiān)管機構(gòu) (如 FDA) 的時間。此外，它還將加快新藥申請的時間表、增加試驗的數(shù)量，以及報告遵循行業(yè)指南的數(shù)據(jù)，包括 21 CFR 第 11 部分。”
Chemspeed 為 Procos S.p.A 公司定制的自動化方案 – ?Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)。它擁有 12 個獨立的工藝開發(fā)反應(yīng)釜，每個反應(yīng)釜有獨立溫控以及攪拌速度等單獨條件的控制，反應(yīng)釜可以耐 100bar 的壓力，最高使用溫度為 250℃。在如此高水平的自動化技術(shù)協(xié)助下，催化系統(tǒng)篩選、溫度、壓力和反應(yīng)量或優(yōu)化設(shè)計的實驗幾天就能完成，亦可進行重復(fù)實驗來評估實驗的可變性。
應(yīng)用與效益
1. 高通量反應(yīng)篩選
Procos 使用 Chemspeed Autoplant Prores 系統(tǒng)進行了一個高通量反應(yīng)篩選的 DoE，研究了不同變量對一個對映選擇性 SN2 反應(yīng)結(jié)果的影響，即通過 D-Optimal Design，同時研究三個多層次的定性變量 ＋ 一個定量變量，從而在 250 多個可能組合中選擇了 40 個實驗 (+8 個重復(fù)) 進行實驗。
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篩選結(jié)果
對映體過量最有影響的因素為: 化合物 A、4 號堿、2 號溶劑、較低的反應(yīng)溫度值。
2. 對映選擇性氫化反應(yīng)
Procos 公司進行了另一個對映選擇性氫化反應(yīng)的研究，通過面中心復(fù)合設(shè)計 (Face Centered Central Composite Design) 在 3 級 4 個變量 ＋ 3 個中心點規(guī)劃一組 27 個反應(yīng)，對對映體過量成功進行了優(yōu)化。
以上 Procos 的實驗過程都在 Chemspeed 自動化研發(fā)平臺上進行，所有的實驗數(shù)據(jù)都被完整記錄，包括：溫度、壓力、配料率、攪拌時間、轉(zhuǎn)速等等，可用于進一步的評估及溯源。
與傳統(tǒng)的實驗方法相比，應(yīng)用自動化研發(fā)系統(tǒng)使研究人員能夠在更短時間內(nèi)完成化學(xué)工藝的研究，完成工藝優(yōu)化，大大提升其產(chǎn)出率。同時，全流程的自動化亦很大程度上降低了處理化學(xué)成份時對科研人員的危害。
參考資料：
1. PROCOS S.p.A, Feb 1 2022, PROCOS SPA Announces the Launch of CHEMSPEED Automation Technology (Press Release),?www.procos.it.
2.?Mr. Simone Manzini,?Mr. Paolo Paissoni (2022),?A modern tool to accelerate Process Development to match the customer’s timeline, PROCOS R&D Lab Automation, www.procos.it.